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仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求

2019-07-12 10:31:46 点击数:

仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求

带有功能性刻痕的片剂(可分割的刻痕片)是指 带有 一道 或多 道刻痕, 道刻痕, 以便于 进行 剂量 分割的片剂。研究显示 分割的片剂。研究显示 分割的片剂。研究显示 分割的片剂。研究显示 刻痕线的 刻痕线的 存在与否及 存在与否及 其形状、深度 形状、深度 ,刻痕片的形状、大小厚薄曲率均可 刻痕片的形状、大小厚薄曲率均可 刻痕片的形状、大小厚薄曲率均可 刻痕片的形状、大小厚薄曲率均可 刻痕片的形状、大小厚薄曲率均可 刻痕片的形状、大小厚薄曲率均可 刻痕片的形状、大小厚薄曲率均可 刻痕片的形状、大小厚薄曲率均可 能影响 片剂 分 剂量 的准确性 准确性 ,进而影响患者临床使用时的安全性和便利。为了 ,进而影响患者临床使用时的安全性和便利。为了 ,进而影响患者临床使用时的安全性和便利。为了 ,进而影响患者临床使用时的安全性和便利。为了 ,进而影响患者临床使用时的安全性和便利。为了 ,进而影响患者临床使用时的安全性和便利。为了 ,进而影响患者临床使用时的安全性和便利。为了 ,进而影响患者临床使用时的安全性和便利。为了 ,进而影响患者临床使用时的安全性和便利。为了 完 善仿制药注册申请的技术标准, 善仿制药注册申请的技术标准, 善仿制药注册申请的技术标准, 善仿制药注册申请的技术标准, 善仿制药注册申请的技术标准, 我中心参考各国监管机构相关的技术 我中心参考各国监管机构相关的技术 我中心参考各国监管机构相关的技术 我中心参考各国监管机构相关的技术 我中心参考各国监管机构相关的技术 我中心参考各国监管机构相关的技术 要求并结合中国药典及内仿制研发与生产现状,定 要求并结合中国药典及内仿制研发与生产现状,定 要求并结合中国药典及内仿制研发与生产现状,定 要求并结合中国药典及内仿制研发与生产现状,定 要求并结合中国药典及内仿制研发与生产现状,定 要求并结合中国药典及内仿制研发与生产现状,定 要求并结合中国药典及内仿制研发与生产现状,定 要求并结合中国药典及内仿制研发与生产现状,定 要求并结合中国药典及内仿制研发与生产现状,定 技术要求如 技术要求如 技术要求如 下:
一、 仿制口服 仿制口服 仿制口服 片剂 功能性刻痕的设计 功能性刻痕的设计 功能性刻痕的设计 功能性刻痕的设计 功能性刻痕的设计
根据 《化学药品注册分类改革工作方案的公告》对于 《化学药品注册分类改革工作方案的公告》对于 《化学药品注册分类改革工作方案的公告》对于 《化学药品注册分类改革工作方案的公告》对于 《化学药品注册分类改革工作方案的公告》对于 《化学药品注册分类改革工作方案的公告》对于 《化学药品注册分类改革工作方案的公告》对于 《化学药品注册分类改革工作方案的公告》对于 《化学药品注册分类改革工作方案的公告》对于 《化学药品注册分类改革工作方案的公告》对于 《化学药品注册分类改革工作方案的公告》对于 《化学药品注册分类改革工作方案的公告》对于 《化学药品注册分类改革工作方案的公告》对于 《化学药品注册分类改革工作方案的公告》对于 仿制药 的定 义:即 义:即 具有与 具有与 原研药 品相同的活性成份、剂型规格适应症给研药 品相同的活性成份、剂型规格适应症给研药 品相同的活性成份、剂型规格适应症给研药 品相同的活性成份、剂型规格适应症给研药 品相同的活性成份、剂型规格适应症给研药 品相同的活性成份、剂型规格适应症给研药 品相同的活性成份、剂型规格适应症给研药 品相同的活性成份、剂型规格适应症给研药 品相同的活性成份、剂型规格适应症给研药 品相同的活性成份、剂型规格适应症给研药 品相同的活性成份、剂型规格适应症给研药 品相同的活性成份、剂型规格适应症给途径和用法量的原料药及其制剂。相同刻痕特征可以保证患者使 途径和用法量的原料药及其制剂。相同刻痕特征可以保证患者使 途径和用法量的原料药及其制剂。相同刻痕特征可以保证患者使 途径和用法量的原料药及其制剂。相同刻痕特征可以保证患者使 途径和用法量的原料药及其制剂。相同刻痕特征可以保证患者使 途径和用法量的原料药及其制剂。相同刻痕特征可以保证患者使 途径和用法量的原料药及其制剂。相同刻痕特征可以保证患者使 途径和用法量的原料药及其制剂。相同刻痕特征可以保证患者使 途径和用法量的原料药及其制剂。相同刻痕特征可以保证患者使 途径和用法量的原料药及其制剂。相同刻痕特征可以保证患者使 途径和用法量的原料药及其制剂。相同刻痕特征可以保证患者使 用仿制片剂 仿制片剂 时能够 采用与 采用与 原研药品( 原研药品( 原研药品( 参比制剂 参比制剂 )相同的方式进行片剂 相同的方式进行片剂 相同的方式进行片剂 的分割,因此为了充保证临床使用中可替换性仿制 的分割,因此为了充保证临床使用中可替换性仿制 的分割,因此为了充保证临床使用中可替换性仿制 的分割,因此为了充保证临床使用中可替换性仿制 的分割,因此为了充保证临床使用中可替换性仿制 的分割,因此为了充保证临床使用中可替换性仿制 的分割,因此为了充保证临床使用中可替换性仿制 的分割,因此为了充保证临床使用中可替换性仿制 的分割,因此为了充保证临床使用中可替换性仿制 的分割,因此为了充保证临床使用中可替换性仿制 片剂 的功 能性刻痕 应该与参比制剂 应该与参比制剂 应该与参比制剂 保持 一致 。如参比制剂未带功能性刻痕设计, 参比制剂未带功能性刻痕设计, 参比制剂未带功能性刻痕设计, 参比制剂未带功能性刻痕设计, 仿制片剂不建议 仿制片剂不建议 设计 刻痕 。
1.11.1 对于已申报 的仿制片剂 仿制片剂 ,说明书中 说明书中 如明确 描述 需进行分剂量 进行分剂量 进行分剂量 使用 的情况, 的情况, 的情况, 比如 有“可掰开服用 可掰开服用 可掰开服用 可掰开服用 ”或“半片 ”的描述 ,如申报 如申报 产品 未参照比制剂 参照比制剂 设计功能性 设计功能性 刻痕, 刻痕, 应增加 刻痕并进行相关的研究,符 刻痕并进行相关的研究,符 刻痕并进行相关的研究,符 刻痕并进行相关的研究,符 刻痕并进行相关的研究,符 合要求方能获得批准。 合要求方能获得批准。 合要求方能获得批准。 如说明书中未确, 说明书中未确, 说明书中未确, 说明书中未确, 可在 药品 批准 上市后进一 上市后进一 步完善 相关的 相关的 研究 。
1.21.2 本技术要求 发布之后 发布之后 申报 的品种 ,仿制片剂 的功能性 功能性 刻痕应 刻痕应
2
该与参比制剂 该与参比制剂 保持 一致 。
1.31.3 按照一致性评价申报的品种,研究要求同 按照一致性评价申报的品种,研究要求同 按照一致性评价申报的品种,研究要求同 按照一致性评价申报的品种,研究要求同 按照一致性评价申报的品种,研究要求同 上述 仿制 片剂 。
二、 刻痕片 的体外研究 的体外研究 的体外研究
2.12.1 基本要求 基本要求 基本要求
分割方式的选择 :必须 进行 手工分割方式 手工分割方式 手工分割方式 手工分割方式 的考察 ,同时采用一种 同时采用一种 同时采用一种 同时采用一种 机械的 分割 方式进行 方式进行 考察 ,如切片器、刀等以保证不同原理的分割 ,如切片器、刀等以保证不同原理的分割 ,如切片器、刀等以保证不同原理的分割 ,如切片器、刀等以保证不同原理的分割 ,如切片器、刀等以保证不同原理的分割 ,如切片器、刀等以保证不同原理的分割 ,如切片器、刀等以保证不同原理的分割 ,如切片器、刀等以保证不同原理的分割 条件下产品均能够符合要求。 条件下产品均能够符合要求。 条件下产品均能够符合要求。 条件下产品均能够符合要求。
研究 用样品 :产品 开发过程中的 开发过程中的 开发过程中的 开发过程中的 开发过程中的 各阶段 的代表性样品均应进行研 代表性样品均应进行研 代表性样品均应进行研 代表性样品均应进行研 代表性样品均应进行研 代表性样品均应进行研 代表性样品均应进行研 究。 多规格的产品 多规格的产品 多规格的产品 对于 带有 功能性 功能性 刻痕的 各个规格 各个规格 均应进行研究。 均应进行研究。 均应进行研究。
总体 质量 :分割后的部质量应能符合整片标准 分割后的部质量应能符合整片标准 分割后的部质量应能符合整片标准 分割后的部质量应能符合整片标准 分割后的部质量应能符合整片标准 分割后的部质量应能符合整片标准 。
2.2 速释片剂的考察要求 速释片剂的考察要求 速释片剂的考察要求 速释片剂的考察要求 速释片剂的考察要求 速释片剂的考察要求
2.2.1 .2.1 重量差异或含均匀度 重量差异或含均匀度 重量差异或含均匀度 重量差异或含均匀度 重量差异或含均匀度 重量差异或含均匀度 :根据 《中国药典 》2015 年版四部 年版四部 的要求,若 的要求,若 片剂 分割 后部分 的理论剂量小于 理论剂量小于 理论剂量小于 25mg 25mg 或主药含量占比小 或主药含量占比小 或主药含量占比小 或主药含量占比小 于 25% ,应进行含量均匀度的检查。其他情况则可 ,应进行含量均匀度的检查。其他情况则可 ,应进行含量均匀度的检查。其他情况则可 ,应进行含量均匀度的检查。其他情况则可 ,应进行含量均匀度的检查。其他情况则可 ,应进行含量均匀度的检查。其他情况则可 ,应进行含量均匀度的检查。其他情况则可 ,应进行含量均匀度的检查。其他情况则可 ,应进行含量均匀度的检查。其他情况则可 通过 分割后 部分 的 片重差异 考察 单位 剂量均匀 剂量均匀 性。上述 检测时 检测时 应注意, 注意, 测试时 测试时 取每个片 子中一个分割部进行测试,其他不用。 子中一个分割部进行测试,其他不用。 子中一个分割部进行测试,其他不用。 子中一个分割部进行测试,其他不用。 子中一个分割部进行测试,其他不用。 子中一个分割部进行测试,其他不用。 子中一个分割部进行测试,其他不用。
2.2.2 .2.2 分割 重量损失 重量损失 重量损失 :取 15 整片, 在整片剂 在整片剂 在整片剂 拟定 硬度 范围 的上 限和下处分别检测 限和下处分别检测 限和下处分别检测 ,分割后 分割后 部分 (二分片共 二分片共 二分片共 30 个半片,三分共 个半片,三分共 45 个三分片 )与 15 整片相比,重量损 整片相比,重量损 整片相比,重量损 失应控制在 应控制在 3.0% 以内 ,掰片过程 掰片过程 中的药片碎屑不应参与计算重量损失。 中的药片碎屑不应参与计算重量损失。 中的药片碎屑不应参与计算重量损失。 中的药片碎屑不应参与计算重量损失。 中的药片碎屑不应参与计算重量损失。 中的药片碎屑不应参与计算重量损失。
2.2.32.2.3 2.2.3 脆碎度 :分割后 的部分 在整片剂 在整片剂 在整片剂 在整片剂 拟定 硬度 范围 的上限和 上限和 下限处分别 下限处分别 进行脆碎度检查,结果应符合《中国药典》 进行脆碎度检查,结果应符合《中国药典》 进行脆碎度检查,结果应符合《中国药典》 进行脆碎度检查,结果应符合《中国药典》 进行脆碎度检查,结果应符合《中国药典》 进行脆碎度检查,结果应符合《中国药典》 进行脆碎度检查,结果应符合《中国药典》 进行脆碎度检查,结果应符合《中国药典》 2015 年版 四部
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脆碎度 检查 的要求。 的要求。
2.2.4 .2.4 溶出度 溶出度 :分 割后的部应进行 溶出测试,结果应符合 溶出测试,结果应符合 溶出测试,结果应符合 溶出测试,结果应符合 溶出测试,结果应符合 成品放行质量标准 成品放行质量标准 成品放行质量标准 ,测试样品量 测试样品量 测试样品量 应不少于 应不少于 应不少于 12 个分割后 的单位 。
2.3 缓控释片剂 缓控释片剂 缓控释片剂
2.3.12.3.1 2.3.1 使用骨架缓释技术的 使用骨架缓释技术的 使用骨架缓释技术的 使用骨架缓释技术的 使用骨架缓释技术的 使用骨架缓释技术的 片剂
除应满足上述速释制剂的相关要求外,还应 满足上述速释制剂的相关要求外,还应 满足上述速释制剂的相关要求外,还应 满足上述速释制剂的相关要求外,还应 满足上述速释制剂的相关要求外,还应 满足上述速释制剂的相关要求外,还应 满足上述速释制剂的相关要求外,还应 满足上述速释制剂的相关要求外,还应 满足上述速释制剂的相关要求外,还应 满足上述速释制剂的相关要求外,还应 满足上述速释制剂的相关要求外,还应 在整片剂 在整片剂 在整片剂 拟定 硬度 范围 的上限和下处分别 上限和下处分别 上限和下处分别 上限和下处分别 取分割 后部分与整片 部分与整片 部分与整片 检测溶出 检测溶出 曲线 ,比较 相 似因子 (f2 ),应符合要求。 符合要求。
2.3.22.3.2 2.3.2 使用包衣后压片技术 使用包衣后压片技术 使用包衣后压片技术 使用包衣后压片技术 使用包衣后压片技术 使用包衣后压片技术 的片剂( 片剂( 即微丸压片的产品 即微丸压片的产品 即微丸压片的产品 即微丸压片的产品 即微丸压片的产品 )
除满足上述速释制剂的相关要求外 除满足上述速释制剂的相关要求外 除满足上述速释制剂的相关要求外 除满足上述速释制剂的相关要求外 除满足上述速释制剂的相关要求外 除满足上述速释制剂的相关要求外 除满足上述速释制剂的相关要求外 除满足上述速释制剂的相关要求外 除满足上述速释制剂的相关要求外 ,还应检测分割后 ,还应检测分割后 ,还应检测分割后 ,还应检测分割后 ,还应检测分割后 ,还应检测分割后 部分的溶出 部分的溶出 部分的溶出 部分的溶出 曲线,与 曲线,与 曲线,与 压片前的微丸 压片前的微丸 压片前的微丸 压片前的微丸 压片前的微丸 、压片后的整比较 压片后的整比较 压片后的整比较 压片后的整比较 压片后的整比较 相似因子 相似因子 相似因子 (f2 ),应符合 要求 。
一般而言,溶出曲线测定应在 一般而言,溶出曲线测定应在 一般而言,溶出曲线测定应在 一般而言,溶出曲线测定应在 一般而言,溶出曲线测定应在 一般而言,溶出曲线测定应在 一般而言,溶出曲线测定应在 一般而言,溶出曲线测定应在 质量标准规定的介中进行 质量标准规定的介中进行 质量标准规定的介中进行 质量标准规定的介中进行 质量标准规定的介中进行 质量标准规定的介中进行 质量标准规定的介中进行 质量标准规定的介中进行 ,测试 样品量 应不少于 12 个分割后 分割后 的单位 。
2.4 稳定性研究 稳定性研究 稳定性研究
推荐 考察 分割后 部分 在 25℃±2℃/60%RH±5%RH 25℃±2℃/60%RH±5%RH 25℃±2℃/60%RH±5%RH 25℃±2℃/60%RH±5%RH 条件下 条件下 90 天的 稳定性 。
也可 根据产品的贮藏条件 根据产品的贮藏条件 根据产品的贮藏条件 根据产品的贮藏条件 根据产品的贮藏条件 根据产品的贮藏条件 、包装 形式 、临床 、临床 使用情况, 使用情况, 使用情况, 参考《化 参考《化 参考《化 学药物 (原料药 (原料药 (原料药 和制剂) 和制剂) 和制剂) 稳定性 稳定性 研究技术 研究技术 研究技术 指导原则 指导原则 指导原则 》,拟定合理的稳 ,拟定合理的稳 ,拟定合理的稳 ,拟定合理的稳 ,拟定合理的稳 定性考察条件和时限 定性考察条件和时限 定性考察条件和时限 ,必要时 在说明书中加以规定。 在说明书中加以规定。 在说明书中加以规定。 在说明书中加以规定。
2.5 变更研究 变更研究 变更研究
带有 功能性 功能性 刻痕的 片剂如进行处方工艺变更,由于刻痕的 片剂如进行处方工艺变更,由于刻痕的 片剂如进行处方工艺变更,由于刻痕的 片剂如进行处方工艺变更,由于刻痕的 片剂如进行处方工艺变更,由于刻痕的 片剂如进行处方工艺变更,由于刻痕的 片剂如进行处方工艺变更,由于刻痕的 片剂如进行处方工艺变更,由于刻痕的 片剂如进行处方工艺变更,由于刻痕的 片剂如进行处方工艺变更,由于刻痕的 片剂如进行处方工艺变更,由于刻痕的 片剂如进行处方工艺变更,由于刻痕的 片剂如进行处方工艺变更,由于刻痕的 片剂如进行处方工艺变更,由于刻痕的片剂如进行处方工艺变更,由于
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变更可能影响刻痕 变更可能影响刻痕 变更可能影响刻痕 的可分割性 可分割性 ,在进行变更研究时应同参考上述要 ,在进行变更研究时应同参考上述要 ,在进行变更研究时应同参考上述要 ,在进行变更研究时应同参考上述要 ,在进行变更研究时应同参考上述要 ,在进行变更研究时应同参考上述要 ,在进行变更研究时应同参考上述要 求,比较变更前后刻痕片 求,比较变更前后刻痕片 求,比较变更前后刻痕片 求,比较变更前后刻痕片 求,比较变更前后刻痕片 的分割能力,作为 分割能力,作为 分割能力,作为 分割能力,作为 评价 变更前后 变更前后 产品 质量差 异的一部分重要数据。 异的一部分重要数据。 异的一部分重要数据。
增加或删除刻痕的变更, 增加或删除刻痕的变更, 增加或删除刻痕的变更, 增加或删除刻痕的变更, 增加或删除刻痕的变更, 增加或删除刻痕的变更, 增加或删除刻痕的变更, 首先 需结合 参比制剂的刻痕特征 参比制剂的刻痕特征 参比制剂的刻痕特征 参比制剂的刻痕特征 参比制剂的刻痕特征 参比制剂的刻痕特征 确认增 确认增 加或删除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉处 加或删除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉处 加或删除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉处 加或删除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉处 加或删除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉处 加或删除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉处 加或删除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉处 加或删除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉处 加或删除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉处 加或删除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉处 加或删除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉处 方和工艺的变更,应该根据《已上市化学药品生产研究技术 方和工艺的变更,应该根据《已上市化学药品生产研究技术 方和工艺的变更,应该根据《已上市化学药品生产研究技术 方和工艺的变更,应该根据《已上市化学药品生产研究技术 方和工艺的变更,应该根据《已上市化学药品生产研究技术 方和工艺的变更,应该根据《已上市化学药品生产研究技术 方和工艺的变更,应该根据《已上市化学药品生产研究技术 方和工艺的变更,应该根据《已上市化学药品生产研究技术 方和工艺的变更,应该根据《已上市化学药品生产研究技术 方和工艺的变更,应该根据《已上市化学药品生产研究技术 方和工艺的变更,应该根据《已上市化学药品生产研究技术 指导原则》 等技术要求 技术要求 ,进行变更程度的评估并相应研究 ,进行变更程度的评估并相应研究 ,进行变更程度的评估并相应研究 ,进行变更程度的评估并相应研究 ,进行变更程度的评估并相应研究 ,进行变更程度的评估并相应研究 ,进行变更程度的评估并相应研究 ,进行变更程度的评估并相应研究 。 对于 增加刻痕的情况, 增加刻痕的情况, 增加刻痕的情况, 同时 需要进行刻痕片的分割能力考察。如果处 需要进行刻痕片的分割能力考察。如果处 需要进行刻痕片的分割能力考察。如果处 需要进行刻痕片的分割能力考察。如果处 需要进行刻痕片的分割能力考察。如果处 需要进行刻痕片的分割能力考察。如果处 需要进行刻痕片的分割能力考察。如果处 方和工艺变更评估后归类为 方和工艺变更评估后归类为 方和工艺变更评估后归类为 方和工艺变更评估后归类为 “重大变更 重大变更 ”,则 需考虑进行生物等效性 考虑进行生物等效性 考虑进行生物等效性 考虑进行生物等效性 试验。
主要 参考资料 参考资料
[1] FDA Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation. [2] FDA MAPP 5223.2 Scoring Configuration of Generic Drug Products. [3] FDA ANDA Submissions: Refuse-to-Receive Standards.
[4] EP Subdivision of tablets.
[5] WHO Pharmaceutical development of multisource (generic) pharmaceutical products - point to consider.

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