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2008诺贝尔奖得主揭晓宫颈癌“祸首”
 
 发布时间:2009-11-12     文章出处:
 

内容简介
2008年10月6日,诺贝尔奖评选活动在瑞典首都斯德哥尔摩拉开帷幕,瑞典卡罗林斯卡医学院当日宣布,将2008年度诺贝尔生理学或医学奖授予德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森及两名法国科学家弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西和吕克·蒙塔尼,以表彰他们所做出的杰出贡献。站在领奖台上的豪森吸引了全世界的目光,他的研究揭示了人乳头状瘤病毒是引发子宫颈癌的元凶,为子宫颈癌的预防和治疗指明了方向。但是,谁能想到,在荣誉光环笼罩下的科学家豪森,身后有着多少不为人知的故事?他30年如一日地追击癌症元凶,又曾走过多少坎坷曲折的道路? 1936年3月11日,一个小生命降生在了战火纷飞的德国盖尔森基兴,他的名字叫哈拉尔德·楚尔·豪森。战争虽然给他的童年记忆留下了深刻的印象,但是并未阻碍他对知识的渴望,豪森考入大学并攻读了博士学位。20世纪50年代,当人们对癌症的研究充满热情时,年轻的豪森却对探索传染性疾病的病因情有独钟。豪森不满足于仅仅对表面现象的观察,他更热衷于对事物深层次原因进行探索。1961年,豪森在杜塞尔多夫微生物学院开始了首次研究工作,他用了三年时间试图用牛痘病毒改变小鼠......

              

 

 

 

 

 

  

 

 哈拉尔德·楚尔·豪森

             哈拉尔德·楚尔·豪森

  2008年10月6日,诺贝尔奖评选活动在瑞典首都斯德哥尔摩拉开帷幕,瑞典卡罗林斯卡医学院当日宣布,将2008年度诺贝尔生理学或医学奖授予德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森及两名法国科学家弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西和吕克·蒙塔尼,以表彰他们所做出的杰出贡献。站在领奖台上的豪森吸引了全世界的目光,他的研究揭示了人乳头状瘤病毒是引发子宫颈癌的元凶,为子宫颈癌的预防和治疗指明了方向。但是,谁能想到,在荣誉光环笼罩下的科学家豪森,身后有着多少不为人知的故事?他30年如一日地追击癌症元凶,又曾走过多少坎坷曲折的道路?
  1936年3月11日,一个小生命降生在了战火纷飞的德国盖尔森基兴,他的名字叫哈拉尔德·楚尔·豪森。战争虽然给他的童年记忆留下了深刻的印象,但是并未阻碍他对知识的渴望,豪森考入大学并攻读了博士学位。20世纪50年代,当人们对癌症的研究充满热情时,年轻的豪森却对探索传染性疾病的病因情有独钟。豪森不满足于仅仅对表面现象的观察,他更热衷于对事物深层次原因进行探索。1961年,豪森在杜塞尔多夫微生物学院开始了首次研究工作,他用了三年时间试图用牛痘病毒改变小鼠细胞染色体,由于受知识和技术条件的限制,这一实验收获甚微。虽然豪森又选修了细胞遗传学和分子生物学并认真地投入到实验室工作中,实验进展仍是困难重重。这时的豪森已经暗下决心改变现在的困境。
  一封来自美国宾夕法尼亚大学医学院的信改变了豪森的命运。信中希望能邀请一位年轻的德国学生到美国工作。当豪森得知这封信被骄傲的导师丢弃时,他毅然决定在废纸篓中寻觅出这封信并只身踏上美国的土地。也许是因为童年经历了战争的磨难,来到美国的豪森对随处可见的嬉皮士无动于衷,他把全部精力都投入到了枯燥的实验工作中。在这里,豪森结识了当时正专注于利用电子显微镜研究非洲淋巴细胞瘤病毒的著名病毒学家亨利·沃纳及他的妻子格特鲁德,亨利夫妇慷慨地给予他实验技术上的建议。在亨利夫妇的帮助下,豪森通过核酸杂交分析和荧光检测实验发现了非洲淋巴细胞瘤病毒存在于极少数细胞中。豪森认为,受到溶菌因素的影响,噬菌体DNA在少数细胞中复制组装成为有活性的病毒。因此,他推测非洲淋巴细胞瘤病毒可能侵入到了所有的伯基特淋巴瘤细胞中,但是在极少数细胞中产生活性。
子宫颈癌的病变过程

子宫颈癌的病变过程

  三年后,豪森回到德国维尔茨堡病毒研究院组建了自己的实验室。经过长期艰难的探索,他和同事们终于在第一时间发现了病毒基因可以整合到人类基因组中。这一发现为解释传染病毒引发人类癌症的机理提供了基础。
  1972年,36岁的豪森被指定为纽伦堡大学病毒学院教授。同年,他提出猜测——人乳头状瘤病毒(HPV)是导致子宫颈癌的原因,并开始了对HPV的研究。子宫颈癌是引起女性死亡的第二大癌症,死亡率仅次于乳腺癌。全球每年约50万新增病例,每年有约23万人死于子宫颈癌。因此,研究子宫颈癌病因对于挽救生命有重要帮助。早在19世纪40年代,医学界就已经开始了对子宫颈癌的研究,当时通过流行病学研究建立子宫颈癌病因假说,认为子宫颈癌受到行为因素、微生物及遗传易感性三方面因素影响。随着后来研究的深入,人们发现性行为与子宫颈癌发病密切相关,因此怀疑某些微生物感染因子的参与和子宫颈癌的发病有关。在20世纪60-70年代,研究者们的目光大多被单纯疱疹病毒(HSV)所吸引。这是一种在体外被证实有一定致癌性,并且在宫颈癌标本中有一定检出率的病毒。但是,子宫颈癌临床活体标本中HSV检出率很低,流行病学调查并不支持HSV与子宫颈癌相关。豪森虽然在当时提出了HPV导致子宫颈癌的假设,可是HPV无法在组织中培养,也很难在临床病例中分离获得。因此,豪森通过提取跖疣中HPV的DNA感染正常细胞,但是结果却令人失望,跖疣中HPV的DNA未能引起生殖疣,更无法诱发子宫颈癌。豪森认为这两种疣是由两种不同的病毒类型引起的,后来的发现证明了他的观点,HPV并不仅仅只有一种类型,迄今为止已经发现了100多种不同类型的HPV。
  与此同时,美国国家癌症研究所每年提供5 000~6 000万预算,用于开展对致癌病毒的研究工作,并取得了多项研究成果。这些工作集中于对反转录病毒的研究,其中包括猫科白血病病毒和牛科白血病病毒通过反转录在大鼠和灵长类动物中致癌,以及最终发现癌基因。但是,关于DNA病毒的研究却被忽视了。
  1974年,在弗罗里达举行的国际研讨会上,豪森遭遇了他职业生涯的低潮。在豪森阐述完单纯疱疹病毒不是子宫颈癌病因后不久,一位来自芝加哥的研究员就宣告他在子宫颈癌样本中分离到了40%的单纯疱疹基因。豪森沉默了,听众们怀疑豪森实验的准确性(尽管现在我们都知道豪森是正确的)。豪森带着复杂的心情回到了实验室,他并没有放弃,HPV引发子宫颈癌的证据仍没有得到,必须直接分离到病毒,很快豪森又默默而紧张地展开了工作。
1977年,豪森的科研小组终于在生殖疣样本中提取出HPV6,令人失望的是,HPV6并未出现在子宫颈癌细胞中。不久后,科研小组在子宫颈癌组织中分离出HPV11。由豪森主持工作的弗莱堡病毒学会在子宫颈癌组织中克隆出HPV16。随后,豪森科研小组又在子宫颈癌组织中分离出了HPV18。直到1991年,随着80年代PCR等新分子生物学技术的应用和流行病学调查及临床研究开展,大量实验室证据和流行病学调查结果证实人乳头状瘤病毒就是子宫颈癌的元凶,其中50%的子宫颈癌细胞中检出HPV16,17%~20%的子宫颈癌组织中有HPV18出现,70%子宫颈癌病例与这两类HPV有关。时至今日,对HPV的研究已经取得长足进展,根据HPV对细胞转化能力的高低将其分为低危型和高危型。低危型HPV经常在外生殖器疣和子宫颈良性病变中发现,但极少出现在子宫颈恶性组织中;高危型包括HPV16 、18 、31 、33 、35 、39 、45 、51 、52 、56 、58 型等,主要引起子宫颈癌、外阴癌、肛门癌等恶性肿瘤发生。在子宫颈癌病例中,尤其是侵袭性癌组织中,90%以上可检出上述高危型或亚型HPV,尤其是HPV16和HPV18最为常见,检出率高达50%~70%。HPV16多见于子宫颈鳞癌,HPV18则多见于子宫颈腺癌。
人们期待着有一天能够通过疫苗战胜子宫颈癌。

                子宫颈癌和HPV疫苗

  元凶终于落网,研发HPV疫苗,保护人类免受子宫颈癌的侵害迫在眉睫。然而,疫苗的研制并非一帆风顺。事实上,豪森自从1983年任德国癌症研究中心主任后,第二年便开始与多家制药公司接触准备研制HPV疫苗。但是当时很多公司考虑到利益等问题,甚至对HPV引发子宫颈癌的研究抱怀疑态度,因此没接受豪森的建议。直至2006年6月8日,默克公司生产的预防性HPV疫苗通过Ⅲ期临床试验由美国FDA批准上市,用于预防HPV6、11、16和18型感染引起的宫颈癌、生殖道癌前病变和生殖器疣,成为第一个用于预防人类癌症的疫苗。它的出现改变了人类以往在癌症治疗中的被动局面。而通过早期HPV基因编码蛋白(如E6、E7)的抗原表位来产生免疫反应的治疗性疫苗的研发,将为临床治疗子宫颈癌提供有力武器。

HPV16模型

                           人乳头瘤病毒HPV16模型
自豪森于1972年提出猜测,认为HPV是导致子宫颈癌的原因至今,人们对HPV引发的疾病及HPV疫苗方面的研究已经取得了很大的进展。2003年3月,67岁的豪森在德国癌症研究中心退休。他在30年追击子宫颈癌元凶的生涯中所取得的成果是人类在追求健康自由的道路上的重大进步。时至今日,欧美国家已经推广使用HPV疫苗。而在发展中国家,HPV疫苗的推广由于受价格昂贵等因素影响,受到极大的限制。豪森相信,不久的将来一定会有价格更低廉、使用更便捷的疫苗问世;在未来的20年随着疫苗的推广使用,子宫颈癌的发病率会大大降低,靶向性化学疗法的应用也将在癌症治疗中发挥巨大作用!
人们期待着有一天能够通过疫苗战胜子宫颈癌。

[tip]

  人乳头状瘤病毒(HPV)是一种嗜粘膜和皮肤上皮的双股DNA病毒,为20 面对称立方体,无包膜,直径55纳米,有长约8 000碱基对的双链共价环状基因组。HPV分为高危型和低危型,子宫颈癌主要由高危型HPV引起。目前对HPV疫苗的研究也主要针对高危型HPV,包括预防性疫苗和治疗性疫苗两大类。
  预防性疫苗通过诱导体液免疫应答来抵抗HPV感染,适用于尚未感染HPV的年轻女性。疫苗通过诱导机体产生抗体,使新进入人体的HPV被抗体结合,病毒与靶细胞黏附的位点被封闭,因此不能穿入细胞内而被机体逐渐清除。目前预防性HPV疫苗的研究主要集中在病毒样颗粒(VLP)疫苗的研究。HPV VLP疫苗分为单价、多价及嵌合型。由于HPV类型较多,单价型HPV VLP疫苗的保护作用具有局限性。多价疫苗可以解决这一问题,目前使用的HPV6/11/16/18 L1 VLP四价疫苗和HPV16/18 L1 VLP两价疫苗均属于多价型HPV VLP疫苗。嵌合型HPV VLP疫苗的研究尚处于试验阶段,这是在不影响VLP形成的前提下用病毒功能蛋白的部分序列替换病毒衣壳蛋白部分序列,构建嵌合型VLP,免疫动物产生特异性T细胞反应的同时也产生中和性抗体,因此既有治疗作用又有预防作用。
  治疗性HPV疫苗是将HPV的致癌蛋白即E6、E7蛋白作为抗原通过刺激细胞免疫应答来除清病毒感染和消灭癌变细胞。治疗性HPV疫苗包括多肽疫苗、嵌合型HPV VLP疫苗、基因疫苗及以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗。这些疫苗都处于研究阶段。
  目前HPV疫苗的使用仍存在许多亟待解决的问题。如何利用男性HPV型与性伴侣的一致性评价男性对于子宫颈癌预防的影响,并制订相应的疫苗预防战略?疫苗短期及长期使用的安全性,最佳免疫途径及最适的免疫剂量,激发的免疫类型和免疫反应所能持续的时间,是否考虑接种者的月经周期,对儿童、婴幼儿是否接种等问题仍需要进一步研究探索。