中文版       ENGLISH    
 
 
 
新数据使HPV疫苗再受质疑
 
 发布时间:2009-11-12     文章出处:
 

  

  2008年诺贝尔生理学或医学奖被授予三位欧洲科学家,表彰他们发现了人乳头瘤病毒(HPV)与宫颈癌的相关性。这一里程碑式的科研发现对HPV疫苗的研发产生了深刻影响,HPV疫苗应用被认为是人类抗癌道路上的一大步,人们对借助HPV疫苗战胜宫颈癌寄予了厚望。从2006年6月被美国FDA批准后,短短两年半时间,默克公司的HPV疫苗Gardasil即被接种2300万剂。

  然而与此同时,对HPV疫苗疗效和安全性的质疑之声也风起云涌。2008年即爆发了一场围绕HPV疫苗安全性和疗效的激烈争论。日前,《JAMA》杂志同期刊载了数篇文章,分别从预防宫颈癌的效果、上市后推广和不良反应等方面评价了疫苗接种的利弊。HPV疫苗再次走到了风口浪尖,引起了临床医生乃至公众的极大关注。

  一、研究引发争议

  HPV疫苗的“问号”:有效?所有人都适用?

  美国疾病防控中心(CDC)的Slade报告,根据美国疫苗不良反应报告系统(VAERS)的数据,2006年6月~2008年12月,美国共使用2300万剂Gardasil(按照规定流程,每人接种3剂),接种者中12424例发生不良反应(发生率为53.9例/10万剂),其中772例(6.2%)为严重不良反应,32例死亡。除了晕厥和静脉血栓事件发生率较高(分别为8.2例/10万剂和0.2例/10万剂,19例发生肺栓塞,4例死亡)外,其他不良反应发生率与其他种类疫苗相当(表1,2)。

  美国哥伦比亚大学研究者认为,疫苗生产公司宣传疫苗的抗宫颈癌作用,而弱化其抗HPV和性传播疾病的作用,并通过专业学术组织推广“所有女孩均有患宫颈癌风险”的理念,而不是针对宫颈癌高危女性,有扩大适应证之嫌。而美国妇产科学院(ACOG)、美国阴道镜及宫颈病理协会(ASCCP)、妇科肿瘤协会(SGO)和美国高校健康协会(ACHA)等组织均接受了生产公司的资助,这种利益关系可能会影响专业学术组织和临床医生对疫苗接种利弊的判断,从而误导决策者和公众。

  《挪威医学会杂志》主编Haug在评论中也对疫苗应用提出质疑:疫苗预防宫颈癌的获益尚不明确,推广疫苗可能导致忽视定期宫颈涂片筛查。HPV感染率高,但仅有少数女性发生慢性HPV感染,更少人进展为宫颈癌前病变或宫颈癌。由于难以判断哪些女性将进展为宫颈癌,因此HPV疫苗的获益不确定。且即使发生慢性HPV感染,只要坚持定期宫颈涂片筛查,仍可将宫颈癌风险降至极低水平。

  也有专家认为,由于每人需接种3剂,对于每位接种者而言,上述不良反应的风险应乘以3。如此,Gardasil相关不良反应发生率远高于其他疫苗,这还是在68%的数据来自默克公司的情况下得到的。

  二、中国专家视点

  HPV疫苗推广  探索中前进

  在确定接种策略时,除了考虑疫苗的有效性和安全性以外,还必须兼顾本国或本地区疾病谱和发病率、疫苗价格、相关费用、政府和公众支付能力等诸多因素。那么我国专家怎么看HPV感染和疫苗接种的问题?我国宜采取何种策略?

  中华医学会妇产科分会主任委员郎景和教授:

  HPV感染与宫颈癌发生有必然联系,甚至可以说宫颈癌是一种感染性疾病。预防HPV感染可预防宫颈癌,HPV疫苗问世令人鼓舞。默克和GSK公司的疫苗经过多年实践,取得了不错的效果。

  HPV疫苗遇到的问题的症结何在?

  (1)HPV感染状态可能持续很长时间,观察到26岁、36岁、46岁,可能才可看到疫苗疗效的全貌,质疑疫苗长期预防效果无可厚非。需要提醒大家的是,虽然我们已进入HPV疫苗时代,但刚诞生的疫苗不可能十全十美。我们应肯定HPV疫苗并继续推广,在实践中解决出现的问题。

  (2)关于HPV疫苗的适用人群,是全民还是仅限于高危人群,尚无定论。每个国家情况不同,这更多地属于政府层面的行为,不是医生的个体行为。

  (3)必须坚持施行宫颈癌的基本检查、筛查。疫苗用于降低感染风险,而基本检查则是降低发病率的保障。

国际妇女泌尿医学会理事长苏聪贤教授:

  宫颈癌治疗仍存在困难,尤其晚期患者治疗难度较大。预防胜于治疗,HPV疫苗来之不易。大家对HPV疫苗有不同的看法,重点关注的是疫苗的保护作用和效费比。由于疫苗推出时间尚短,所以目前数据有限。我个人的观点是:

  (1)宫颈癌是可用疫苗预防的疾病。

  (2)对疫苗不能轻言放弃。我不认同所谓“接种疫苗可一劳永逸”,我们需要更客观地看问题,收集数据并加以分析。为什么很多人对HPV疫苗较排斥?这与疫苗价格较高及其保护作用一时难以体现有关。结核疫苗接种后即可产生预防效果,而HPV疫苗可能需30年以上才显示保护作用。目前还是应鼓励推广,至少HPV疫苗的副作用还在可接受的范围内。

  (3)鉴于HPV疫苗价格昂贵,建议从国家层面来进行疫苗推广,国家应对国民的健康承担义务。

  暨南大学医学院罗新教授:

  宫颈癌是人类有可能消灭的第一种癌症,这是因为:(1)其病因(HPV感染)已明确;(2)患者出现阴道出血等症状后易发现癌变;(3)通过阴道探查病变部位不难;(4)易获得病变细胞并行病理检查;(5)从宫颈慢性炎症进展为宫颈癌需10~12年,有很宽的干预时间窗;(6) HPV疫苗已研发成功。

  依靠巴氏涂片这一相对简陋的手段,使我国宫颈癌发病率降低50%,而TCT使宫颈癌检出率进一步提高。是否所有人均需注射疫苗?政府医疗保险制度应偏重疫苗还是筛查,还是后期治疗?目前疫苗有特定的覆盖HPV亚型,我国HPV感染有特殊亚型,疫苗是否覆盖我国主要的HPV亚型?这都是我们需要考虑的问题。

  应审慎看待疫苗的不良反应,任何疫苗都难免存在不良反应。HPV疫苗预防宫颈癌的方向是正确的,不能因不良反应而否定疫苗的作用。

  三、国外褒贬之音

  (1)美国CDC和FDA:疫苗安全有效获益>风险

  美国CDC于8月20日与FDA联合发表声明,重申接种Gardasil安全有效,获益大于风险,医生需谨防接种者发生晕厥和由此导致的摔伤。虽然接种者晕厥和血栓形成风险高于其他疫苗接种者,但校正其他血栓危险因素(如吸烟、肥胖、服避孕药等)后,Gardasil与血栓形成的相关性并不显著;尚不能确定接种疫苗后死亡与接种有直接关系。

(2)临床试验主持者:不宜激进推广

  曾主持了GardasilⅡ期和Ⅲ期临床试验的Harper教授认为,疫苗的防癌作用值得认可,但她反对激进地推广疫苗接种。她认为激进推广疫苗可能导致忽视定期宫颈涂片检查;由于在美国宫颈癌筛查已很成熟,接种疫苗难以使宫颈癌发病率(3例/10万人)进一步下降,且疫苗的严重不良反应发生率(3.4例/10万剂)与宫颈癌发病率相当,接种疫苗是否值得尚有待商榷;即使不接种疫苗,只要定期行宫颈涂片检查,同样可有效预防宫颈癌。

  美国M.D. Anderson癌症中心Markman认为,疫苗的确可预防宫颈癌,且现有数据显示Gardasil有良好的安全性,只是其效果可能需经过数十年才能显现出来。

  防HPV感染=防宫颈癌?

  HPV感染可导致宫颈癌,这毋庸置疑。是否可认为:HPV检查=宫颈癌检查、防治HPV感染=防治宫颈癌呢?

  美国国立癌症研究院(NCI)HPV项目主要研究者Castle日前表示,尽管其价值尚缺乏有力证据而存在争议,但可将HPV检查作为宫颈癌检查,在发展中国家推广“一次性快速HPV检查”。

  HiFi DNA公司总裁Lee认为,推广HPV检查可能导致不必要的宫颈活检。HPV检查是病毒学检查而非癌症筛查,若按Castle的建议推行HPV检查,某些地区可能有10%~15%的人群需接受宫颈活检,以中国为例,可能一个省份就有上千万女性需要接受四象限宫颈活检。这一方面意味着需要相当数量经验丰富的阴道镜医师,另一方面根据美国的经验(单次HPV检查结果异常者中,有95%的人宫颈活检结果是正常的),这可能带来极大的医疗负担和浪费。

  结语

  HPV疫苗已被证实可有效预防HPV感染,将HPV疫苗看作宫颈癌疫苗、针对HPV的检查看作宫颈癌检查似在情理之中。

  宫颈病变从慢性炎症进展为原位癌,约需10余年,这使我们有较充裕的时间对其中环节进行干预。不应忽视基本的宫颈癌筛查。

  仅3%的HPV阳性女性发生宫颈癌,仅靠HPV疫苗来预防宫颈癌,其费用过于昂贵,效果也未必理想。或许将HPV检查和疫苗接种与其他宫颈癌筛查手段相结合,可在降低总体费用的同时兼顾宫颈癌防治效果。

  在我国有必要推广HPV疫苗接种,但不能照搬美国模式,只有经过决策者、医生和公众共同探讨,才能确定适合我国国情的、充分权衡费用与疗效的宫颈癌防治策略。